El juego sigue a Hellboy, el investigador paranormal de la Oficina de Investigación y Defensa Paranormal (B.P.R.D.), mientras se enfrenta a una serie de amenazas sobrenaturales. La trama se centra en una misteriosa red de fuerzas oscuras que amenazan con desatar el caos, y Hellboy debe desentrañar los secretos detrás de este nuevo peligro. La historia está profundamente enraizada en el folklore y las mitologías que son parte integral del universo de Hellboy.